Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.

Что такое инкретины?
 

В некоторых клетках тонкой кишки вырабатываются особые гормоны – инкретины. Главное их действие – повышение количества инсулина в крови в ответ на прием пищи.  Выделяют несколько видов инкретинов. Для нас самым важным, пожалуй, является глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1).
 

Как действует ГПП-1?
 

Увеличение секреции инсулина

Стимуляция секреции инсулина зависит от уровня глюкозы крови. Если сахар крови выше нормальных значений, секреция инсулина будет усиливаться, в том числе и за счет действия ГПП-1.  Но как только уровень сахара снижается до нормального уровня (примерно до 4,5 ммоль/л), данный эффект инкретинов исчезает. Поэтому гипогликемия возникнуть не может.

Помимо этого, ГПП-1 способствует образованию нового инсулина в клетках поджелудочной железы. Ряд экспериментальных работ на животных показал, что ГПП-1 «восстанавливает» те самые бета-клетки поджелудочной железы, что выделяют инсулин.

Снижение секреции глюкагона

Глюкагон – гормон, также образующийся в клетках поджелудочной железы и противодействующий инсулину. Он увеличивает уровень сахара крови за счет выброса глюкозы из печени, где она была запасена в виде молекул гликогена, а также образования глюкозы из жиров и белков. Но если сахар в крови в пределах нормы, то этот эффект инкретинов также не реализуется.

Воздействие на скорость работы желудочно-кишечного тракта

Снижение мо­торики или сократительной способности органов пищеварения приводит к замедлению опорожнения желудка и всасывания глюкозы в кишечнике. В результате снижается уровень сахара после еды. Еще один плюс – чем больше ГПП-1, тем человек дольше чувствует насыщение.

Благоприятное действие на сердце

В исследованиях с применением препаратов ГПП-1 было отмечено улучшение питания миокарда, кровотока в тканях за счет «расслабления» артерий, несущих кровь к сердечной мышце.

Влияние на печень и мышцы
 

ГПП-1 снижает образование глюкозы из жиров и белков в печени, способствует «захвату» глюкозы из крови клетками мышц и печени.

Влияние на костную ткань
 

ГПП-1 снижает интенсивность процессов, участвующих в разрушении костной ткани.

Влияние на мозг

ГПП-1 действует на центр насыщения в головном мозге. В результате ощущение насыщения возникает быстрее, что приводит к уменьшению количества употребляемой пищи и, тем самым, к снижению веса

Что такое миметики инкретинов и зачем они нужны?

«Время жизни» инкретинов очень короткое – от 2 до 6 минут. После они разрушаются специальным ферментом – дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4). Чтобы «продлить» действие инкретинов, были разработаны лекарства, похожие по структуре на ГПП-1, но не подвергающиеся воздействию ДПП-4. Таким образом, они могут действовать в организме намного дольше. Такие лекарства называются миметиками (mimetics, греч. mimetes — подражатель) инкретина или аналогами ГПП-1. Все инкретиномиметики вводятся подкожно с помощью специальной шприц-ручки. Техника введения напоминает таковую при использовании шприц-ручек с инсулином.
 

На данный момент в России используют следующие препараты аналогов ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2 типа :
 

• Баета (эксенатид) – 2 раза в день, начиная с дозы по 5 мкг с последующим увеличением до 10 мкг утром и вечером;
• Виктоза (лираглутид) – 1 раз в день по 0,6 мг одну неделю, затем увеличение до 1,2 мг и, при необходимости, до 1,8 мг;
• Ликсумия (ликсизенатид) – по 10 и 20 мкг 1 раз в день;
• Трулисити (дулаглутид) 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю.
   

Препараты Баета и Виктоза дольше всего применялись в РФ, остальные из них зарегистрированы для лечения СД 2 типа недавно. Активно исследуются и другие препараты данной группы, например, семаглутид. Часть из них уже применяется в некоторых странах Европы, например, особая форма экзенатида под торговым названием Будереон, который требует введения раз в неделю.

Лираглутид и его сравнение с другими препаратами

В крупном сравнительном исследовании LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) действие лираглутида (Виктозы) сравнивалось с метформином, глимепиридом, росиглитазоном и плацебо. Применение лираглутида приводило к большему снижению уровня HbA₁c, способствовало более значимому снижению веса. Ученые изучили также эффективность и безопасность комбинаций  Виктозы с метформином, росиглитазоном и глимепиридом.
 

В исследовании LEAD-6 сопоставлялось действие эксенатида (Баеты) в дозе 10 мкг 2 раза в день и лираглутида в дозе 1,8 мкг в день. В группе, получавшей лираглутид, отмечалось более значимое снижение HbA₁c, а также большее количество пациентов, достигших целевого уровня сахара крови.
 

Для лечения ожирения с успехом применяется препарат лираглутида в дозе 3 мг в сутки (Саксенда).

Лираглутид показал высокую эффективность при лечении неалкогольной жировой болезни печени в исследовании Lira-NAFLD.
 

Частые побочные эффекты инкретиномиметиков:
 

• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• дискомфорт в животе.
   

ГПП-1 строго противопоказаны при:

• беременности;
• сахарном диабете 1 типа;
• кетоацидозе;
• наличии панкреатита, рака поджелудочной железы;
• наличии медуллярного рака щитовидной железы в личном или семейном анамнезе;
• наличии синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН);
• тяжелом поражении печени, почек.
   

Несомненные плюсы:
 

• высокая эффективность;
• снижение массы тела;
• минимальный риск гипогликемии.
   

Минусы:
 

• высокая цена;
• инъекционный путь введения.